Shantel VanSanten 1985. július 25-én született Luverne (Minnesota) városában. Holland és norvég felmenői is vannak. A Texas Christian Egyetemre járt. A Page Parks modellügynökségnél kezdett el modellkedni 15 éves korában. 2005 januárjában debütált az USA-ban a Sports Illustrated: Swimsuit Model Search című reality sorozat, melyben 3000 jelentkező közül a színésznő bekerült a legjobb 12 közé, de az első adásban kiesett.

2007-ben szerződést írt alá egy filmdrámára (You and I), melyben Mischa Barton oldalán szerepelt, és melynek alapsztorija, hogy két lány elindul Amerikából Oroszországba, hogy lássák a t.A.T.u. lányegyüttest élőben. Los Angelesben és Moszkvában forgatták, 2008-ban debütált a cannes-i filmfesztiválon, azonban a filmet csak évekkel később, 2011-ben adták ki Moszkvában, az USA-ban pedig egy évvel később. 2009-ben a The Final Destination (A végső állomás) című film negyedik részében játszotta el a főszerepet, ez hozta meg számára a sikert. Ebben az évben epizódszerepelt a CSI: New York című sorozatban, azonban a televíziós áttörést a One Tree Hill (Tuti gimi) című sorozat hozta meg számára, melyben a 7. évadtól kezdve a sorozat végéig, összesen 57 epizódon át alakította Quinn James karakterét. Ettől a pillanattól kezdve minden évben szerepelt valamilyen filmben, illetve a modellkedést is folytatta, amit korábban a színjátszás miatt felfüggesztett. A Something Wicked című filmet ugyan 2009-ben forgatták, de csak 2014-ben mutatták be a nagyérdeműnek. Ez a film volt Brittany Murphy színésznő utolsó munkája halála előtt, Shantel a sógornőjét alakította.

Miután a One Tree Hill-korszak lezárult, 2013-ban a The Glades (Glades - Tengerparti gyilkosságok) egyik részében volt látható, majd pedig a Beauty and the Beast (Szépség és a Szörnyeteg) sorozatban vendégszerepelt 3 epizód erejéig. 2014-ben saját sorozatot kapott, melyben újfent főszerepben bizonyíthatott, a Gang Related nyomozós szériában játszotta a főszerepet, azonban egy évad után kaszát kapott a sorozat. Azonban nem maradt munka nélkül, még abban az évben beválogatták a CW új sorozatába, a The Messengersbe. 2015 áprilisában indult útjára a széria, a nézettségi adatok nem a legjobbak, de talán reménykedhetünk a folytatásban.

Magánéletéről nem sokat tudni, annyi bizonyos, hogy két One Tree Hillben szereplő kollégájával is együtt járt, először James Lafferty volt a párja, majd pedig Robert Buckley. A szakítások után is jóban maradt mindkét férfival.